طراحی آزمایشات به منظور توسعه فرمولاسیون
تمام محصولات دارویی به دوزهای خاصی برای داروها فرموله می شوند تا به طور موثر به بیماران تحویل داده شوند. اشکال دارویی معمول دارویی شامل قرص خوراکی ، کپسول ، محلول ، سوسپانسیون ، پماد موضعی ، ژل و محلول و تزریق برای تزریق داخل وریدی (IV) ، عضلانی (IM) یا زیر جلدی (SC) است. علاوه بر این ، سیستم های مختلف انتقال دارو برای دارورسانی ترانس درمال ، داخل بینی و ریوی ایجاد شده است. اشکال مختلف دوز به فناوری های مختلف دارویی نیاز دارند و معمولاً چالش های فنی مختلفی را برای توسعه فرمولاسیون به همراه دارند. به دلیل چالش های فنی پیچیده ای که دانشمندان در طول تولید فرمول با آن روبرو هستند ، استفاده از یک روش موثر مهم است. طراحی آزمایشات (DOE) و تجزیه و تحلیل آماری به طور گسترده ای برای توسعه فرمولاسیون استفاده شده است و در بهینه سازی فرآیند و اعتبار سنجی فرآیند مفید است. مزیت عمده استفاده از DOE برای تولید فرمولاسیون برای محصولات دارویی این است که اجازه می دهد همه عوامل بالقوه به طور همزمان ، سیستماتیک و سریع ارزیابی شوند. با استفاده از DOE ، می توان تأثیر هر یک از فاکتورهای فرمول بندی بر روی هر پاسخ (و احتمالاً اثرات متقابل بین فاکتورها) را ارزیابی کرد و عوامل مهم را بر اساس تجزیه و تحلیل آماری شناسایی کرد. پس از شناسایی عوامل حیاتی ، می توان با استفاده از DOE مناسب ، فرمول بندی بهینه را برای بهینه سازی سطوح همه عوامل حیاتی تعریف کرد. روند تولید نیز می تواند به همان شیوه توسعه یافته و بهینه شود. هنگامی که فرمولاسیون و فرآیند تولید یک محصول دارویی با یک رویکرد سیستماتیک با استفاده از DOE بهینه شود ، به دلیل مقاومت فرمولاسیون و فرآیند ساخت ، مقیاس سازی و اعتبار سنجی فرآیند می تواند بسیار کارآمد باشد. این مقاله مفاهیم اساسی و چالشهای اصلی فنی در تولید فرمولاسیون و روشهای استفاده از DOE برای توسعه فرمولاسیون های دارویی را نشان می دهد. مروری بر توسعه فرمولاسیون فرمولاسیون ترکیبی از یک محصول دارویی است که شامل ماده دارویی فعال (API) و سایر مواد غیرفعال است. هر ماده غیر فعال در فرمولاسیون برای تأمین اهداف خاص برای اطمینان از عملکرد و انطباق محصول استفاده می شود. به عنوان مثال ، مواد غیرفعال رایج در فرمولاسیون قرص شامل رقیق کننده ها ، چسب ها ، مواد ضدعفونی کننده ، روان کننده ها ، مواد شوینده ، مواد رنگی و سایر مواد ویژه ای است که می تواند رهش دارو را تغییر داده یا جذب را تسهیل کند. از جمله رقیق کننده ها ، چسب ها ، مواد ضدعفونی کننده ، و روان کننده ها متداول ترین ترکیبات در فرمولاسیون قرص هستند و عملکردهایی را نشان می دهند که نام آنها نشان می دهد. لیستی از این مواد دارویی را می توان در فرمول ملی (NF) یافت. این لیست شامل تعدادی ماده تشکیل دهنده برای هر دسته از مواد کمکی است. چالش برای یک دانشمند فرمولاسیون تعیین انتخاب بهینه در هر گروه مواد کمکی و سطح بهینه هر ماده کمکی است. یک فرمولاسیون خوب باید در تمام مراحل تولید و ماندگاری محصول قابل تولید ، از نظر شیمیایی و جسمی پایدار باشد و از دسترس بیولوژیکی برخوردار باشد (یعنی باید حاوی مقدار دقیق API در هر دوز باشد که به راحتی توسط بدن انسان قابل جذب باشد). علاوه بر این ، بسیاری از استانداردهای کیفیت و الزامات خاص باید برای اطمینان از کارایی و ایمنی محصول رعایت شوند. همه این اهداف فرمول را می توان به عنوان مشخصات محصول هدف (TPP) توصیف کرد. ایجاد TPP مهم است تا تلاش برای فرموله سازی موثر و متمرکز باشد. TPP معمولاً شامل روش تجویز ، فرم و اندازه دوز ، نیاز ویژه به تحویل ، حداکثر و حداقل دوزها و جنبه های ظرافت دارویی (شکل ظاهری) است. TPP دانشمندان فرمولاسیون را به ایجاد استراتژی های فرمول بندی و متمرکز و کارآمد نگه داشتن فرمولاسیون راهنمایی می کند. بسیاری از جنبه های TPP بر اساس عواملی مانند داروهای رقابتی در بازار یا جمعیت بیمار هدف تعیین می شود (به عنوان مثال ، فرمولاسیون کودکان ممکن است به قرص های جویدنی یا سوسپانسیون نیاز داشته باشد). هنگامی که یک موجود شیمیایی جدید (NCE) ایجاد می شود ، برخی از فرضیات مربوط به TPP معمولاً قبل از رسیدن دارو به مرحله تولید فرمولاسیون ساخته می شوند. علاوه بر این ، نمایندگان بازاریابی دارویی نقش اساسی در تعریف TPP اولیه دارند. با پیشرفت پروژه و در دسترس قرار دادن اطلاعات جدید ، احتمالاً TPP باید اصلاح شود. این روش معمول است که هنگام ایجاد یک استراتژی فرمولاسیون برای انطباق با تغییرات بالقوه در TPP ، سطح قابل قبولی از انعطاف پذیری را در بر می گیرد. هنگامی که الزامات فرمولاسیون توسط TPP تعریف می شود ، باید یک استراتژی برای تسهیل توسعه موثر فرمول سازی ایجاد شود. برای ایجاد یک استراتژی فرمول ، باید خصوصیات فیزیکی ، شیمیایی و فارماکوکینتیک API را در نظر گرفت. فناوری های بهینه برای دستیابی به اهداف فرمول بندی ؛ و قابلیت های ساخت این شرکت برای پشتیبانی از محصول. استفاده از DOE در توسعه فرمولاسیون پس از مشخص شدن TPP ، برای توسعه فرمولاسیون باید مطالعات زیادی انجام شود. ثابت شده است که DOE ابزاری موثر برای دانشمندان فرمولاسیون در بسیاری از مراحل فرآیند فرمولاسیون است. در هر مرحله از تولید فرمول ، DOE می تواند به تصمیم گیری هوشمندانه کمک کند. این مراحل شامل مطالعات سازگاری با مواد افزودنی ، مطالعات امکان سنجی فرآیند ، بهینه سازی فرمولاسیون ، بهینه سازی فرآیند و مقیاس گذاری و خصوصیات فرایند تولید است. در آخر اینکه ، محصول و فرآیند تولید باید قبل از ورود به بازار تأیید شود. اولین مرحله از تولید فرمولاسیون معمولاً شامل مطالعات سازگاری مواد افزودنی برای انتخاب مواد جانبی مناسب است که از نظر شیمیایی و فیزیکی با API ها سازگار باشند. پیشرفت های تکنولوژیکی به فرمول سازان این امکان را داده است تا درک بهتری از مواد افزودنی و فعل و انفعالات آنها بین خود و با ماده فعال داشته باشند. می توان مفاهیم DOE را در مطالعات سازگاری مواد افزودنی برای درک اثرات متقابل موجود در مواد جانبی و با API در طول زمان در شرایط ذخیره سازی تسریع شده به کار برد. پس از انتخاب مواد افزودنی از نتایج مطالعه سازگاری مواد افزودنی ، معمولاً یک مطالعه امکان سنجی برای تعیین فرآیند تولید یا فناوری که فرموله سازی را برای دستیابی به TPP امکان پذیر می کند ، انجام می شود. برای هر نوع دوز داده شده ، چالشهای فنی منحصر به فردی وجود دارد که با فرایندهای مختلف تولید مرتبط است و این جنبه های فنی باید در یک مطالعه امکان سنجی مورد ارزیابی قرار گیرند. مواد افزودنی انتخاب شده در طول مطالعه سازگاری مواد افزودنی در مطالعه امکان سنجی فرآیند گنجانیده شده اند. از آنجا که در این مرحله بسیاری از عوامل تولید باید در نظر گرفته شوند ، می توان از DOE برای اطمینان از یک رویکرد کارآمد استفاده کرد. اگر این مرحله با دقت ارزیابی شود ، می توان مناسب ترین فن آوری ها را در مراحل اولیه برای شروع ساختن یک فضای طراحی قوی تعریف کرد. پس از انتخاب فرآیند تولید با استفاده از نتایج مطالعه امکان سنجی ، گام بعدی انتخاب مواد افزودنی نهایی و تعریف سطوح بهینه برای همه مواد افزودنی در فرمولاسیون است. برای انجام این کار ، معمولاً دو مطالعه انجام می شود: یک مطالعه مقدماتی فرمولاسیون (برای انتخاب مواد کمکی نهایی) و یک مطالعه بهینه سازی فرمولاسیون (برای تعریف سطوح بهینه تمام مواد کمکی در فرمول بندی). در هر دو مطالعه مقدماتی فرمولاسیون و مطالعه بهینه سازی فرمولاسیون ، بسیاری از فاکتورها و پاسخ های فرمول بندی باید ارزیابی شوند. هنگام مقابله با عوامل متعدد با تأثیرات متقابل بالقوه ، استفاده از DOE کارآمدترین و موثرترین روش برای درک سیستم فرمولاسیون و بهینه سازی فرمولاسیون با انتخاب بهترین ترکیب مواد افزودنی برای دستیابی به TPP است. به عنوان مثال ، اگر یک فرآیند ترکیب خشک برای تولید یک قرص حاوی API تعیین شود ، می توان یک مطالعه سازگاری را برای انتخاب رقیق کننده ها ، مواد ضدعفونی کننده و روان کننده هایی که از نظر شیمیایی سازگار هستند ، انجام داد. این مواد کمکی برای ارزیابی بیشتر در سیستم فرمولاسیون اولیه گنجانده خواهد شد. یک مطالعه مقدماتی فرمولاسیون برای ارزیابی مواد کمکی موجود در سیستم فرمولاسیون اولیه طراحی و انجام می گردد. از نتایج مطالعه برای انتخاب مواد کمکی در سیستم فرمول بندی نهایی استفاده می شود. گام نهایی در توسعه فرمولاسیون ، طراحی و انجام یک مطالعه بهینه سازی فرمولاسیون برای بهینه سازی سطوح کم کننده در سیستم فرمول بندی نهایی است. مطالعه مقدماتی فرمول بندی و مطالعه بهینه سازی فرمولاسیون هر دو متغیرهای مختلفی را شامل می شود و آزمایش های مناسب طراحی شده برای کارایی و اثربخشی این مطالعات ضروری است. چنانچه سیستم فرمول اولیه شامل چهار متغیر فرمولاسیون باشد، به طور مثال ، درصد API (دو سطح) ، رقیق کننده ها (سه سطح) ، مواد ضدعفونی کننده (دو سطح) و روان کننده ها (دو سطح)، اگر قرار باشد تمام ترکیبات احتمالی موجود در سیستم فرمولاسیون اولیه مورد ارزیابی قرار گیرد ، یک فاکتوریل DOE کامل می تواند به 24 مطالعه نیاز داشته باشد ( اگر تمام ترکیبات احتمالی برای سطوح مربوط به همه مواد کمکی در سیستم فرمول بندی نهایی ارزیابی شود ، به 24 مطالعه نیاز دارد ). DOE برای مطالعات مقدماتی و بهینه سازی می تواند بر اساس ویژگی منحصر به فرد یک پروژه خاص ایجاد شود. بهینه سازی فرآیند تولید یک فرمولاسیون خوب باید آسان باشد و باید محصولات خوب را به طور مداوم تولید کند. پس از بهینه سازی فرمولاسیون ، باید مطالعات بیشتری برای بهینه سازی فرآیند تولید انجام شود. یک فرآیند تولید معمول برای یک محصول قرص شامل توزین ، فرز ، دانه بندی و خشک کردن ، مخلوط کردن و روانکاری ، فشرده سازی و پوشش است. هر مرحله پردازش شامل چندین پارامتر فرآیند است. برای یک فرمول بندی مشخص ، تمام مراحل پردازش باید کاملاً ارزیابی شود تا بتوان یک فرآیند ساخت قوی را تعریف کرد. این فرآیند معمولاً پس از انتخاب فرمولاسیون شروع می شود و معمولاً مقدار بیشتری از API لازم است. در توسعه فرآیند ساخت ، تکنیک های مختلفی برای برنامه ریزی طراحی های آزمایشی باید در نظر گرفته شود. یک تکنیک بسیار قدرتمند تهیه نمودار جریان فرآیند است که می تواند به ترسیم مراحل مراحل فرآیند و لیست متغیرهای مربوطه و پاسخ های مورد علاقه در هر مرحله از برنامه توسعه کمک کند. جزئیات موجود در این نمودارها بسته به نوع فرمول در حال توسعه می تواند تفاوت زیادی داشته باشد. در هر مرحله از فرآیند ، ایده های طراحی و تجزیه و تحلیل می تواند توسعه یابد. هنگامی که مجموعه ای اولیه از طرح ها برنامه ریزی شد ، هنگامی که مجموعه ای اولیه از طرح ها برنامه ریزی شد ، منابعی مانند نیاز به مواد شیمیایی یا در دسترس بودن آن ها برای هر مرحله را می توان در صورت لزوم تعیین کرده و تغییر داد. با در دسترس بودن نتایج هر مرحله از فرآیند ، متغیرهای فرآیند در شرایط ثابت می توانند به مراحل بعدی منتقل شوند. به عنوان مثال ، فرض کنید کمترین و بالاترین اندازه بار قابل قبول و زمان های قابل قبول مخلوط سازی از مرحله قبل از مخلوط سازی ایجاد شده باشد. در مرحله دانه بندی ، تعیین تأثیرات اندازه بار ، آب کل و میزان اضافه شدن آب بر روی پاسخها از اهمیت برخوردار است. با این وجود ، در دسترس بودن مواد شیمیایی کم اهمیت است و در مراحل بعدی فرآیند نیاز بیشتری نسبت به آن وجود دارد. اندازه گیری تأثیرات مستقیم هر متغیر بر روی هر یک از پاسخها از اهمیت برخوردار است ، اما تعیین تعاملات بین متغیرها از اهمیت چندانی برخوردار نیست. بنابراین می توان 23 فاکتوریل را که قبلاً برنامه ریزی شده بود ، برای حفظ منابع شیمیایی به 23-1 فاکتوریل کسری تقسیم کرد. این نوع فرآیند را می توان در هر مرحله و حتی در کل فرایند توسعه فرمولاسیون ادامه داد. برای تیم تحقیقاتی مفید است که برای هر مرحله از توسعه فرمولاسیون ، فرایند طراحی آزمایشی را برنامه ریزی کنند. این تیم باید بسیاری از عوامل را بررسی کند ، از جمله اهداف توسعه فرمول بندی ، در دسترس بودن نتایج نظری و تجربی قبلی ، متغیرها و پاسخ های مربوطه ، منابع موجود و هزینه ، اما نه محدود به آنها. با این حال ، لازم به ذکر است که فرایند طراحی آزمایشی در تمام مراحل توسعه فرمولاسیون نمی تواند در یک جلسه تصمیم گیری شود. هر فرآیند چالشهای منحصر به فرد خود را دارد و بسیاری از طرحهای مختلف تجربی و تکنیکهای تجزیه و تحلیل می توانند برای رفع آنها استفاده شوند. ارائه طرحهای خاص که همیشه در هر مرحله مناسب باشند غیرممکن است. با پیشرفت روند ، نتایج حاصل از طراحی های آزمایشی برنامه ریزی شده برای مراحل اولیه تولید فرمولاسیون ممکن است راهنمایی هایی را ارائه دهد که برنامه های ساخته شده در مراحل بعدی را تغییر می دهد. هنگامی که فرآیند تولید یک محصول دارویی با یک رویکرد سیستماتیک با استفاده از DOE بهینه شود ، روند تولید قوی خواهد بود و درک فرآیند جامع خواهد بود. این نتایج ، به نوبه خود ، به موفقیت در مقیاس گذاری و اعتبار سنجی فرآیند کمک می کند و در نهایت کیفیت بالای محصول را در طول تولید معمول تضمین می کند. خلاصه طراحی آزمایشات (DOE) و تجزیه و تحلیل آماری به طور گسترده ای برای توسعه فرمولاسیون ها استفاده شده است. استفاده از DOE به دانشمندان فرمولاسیون این امکان را می دهد تا تمام فاکتورهای فرمول بندی را به طور منظم و به موقع ارزیابی کنند تا فرایند فرمول بندی و تولید را بهینه کنند. هنگامی که فرمول بندی و فرآیندهای تولید یک محصول دارویی با یک رویکرد سیستماتیک بهینه می شود ، به دلیل استحکام فرآیند فرمولاسیون و تولید ، اعتبار سنجی و مقیاس سازی می تواند بسیار کارآمد باشد. پایان